Da Daisy Wells og Hazel Wong ferierer om bord på den berømte Orientekspressen, skjønner de fort at de andre passasjerene på første klasse har noe å skjule. Så lyder et skrik fra en av kupéene, og en rik arving blir funnet død. Daisy og Hazel står overfor sin vanskeligste sak hittil. I tillegg må de konkurrere mot en rekke andre sporhunder som er like bestemt på å oppklare saken.